褪黑素，小儿术前用药的新选择？
上海儿童医学中心
前 言
褪黑素(Melatonin)是由哺乳动物和人类的松果体产生的一种内源性激素，分泌有昼夜节律，夜间褪黑素分泌量比白天多5-10倍，其水平高低直接影响到睡眠的质量。褪黑素通过激活GABA系统发挥作用，Anton-Tay首次报道了外源性褪黑素用于人类同样可产生镇静催眠作用，且外源性褪黑素在诱导催眠过程中的脑电图变化与静脉麻醉药以及吸入麻醉药诱导的意识消失相似。因此，褪黑素作为除咪唑安定之外的另一种缓解术前焦虑的选择进入麻醉医师的视野，其效果已经在成人研究中获得证实，但是小儿资料仍相对缺乏。Eloisa Gitto就这一问题展开一项前瞻性研究，将褪黑素用于小儿术前镇静并对其镇静效果和与静脉麻醉药物的相互作用进行评估。
研究目的
比较褪黑素和咪唑安定术前用药的镇静效果、麻醉诱导时丙泊酚用量和术后复苏评分。
方 法
择期手术患儿，年龄在5-14岁。排除一个月内使用过苯二氮卓类、类或其他任何种类的镇静药物；既往曾接受过镇静治疗；性格障碍患者以及急诊手术患儿。患儿随机进入A组（麻醉诱导前40分钟口服褪黑素0.5mg/kg，最大剂量20mg）或B组（麻醉诱导前40分钟口服咪唑安定0.5mg/kg，最大剂量20mg）。患儿在安静的房间内用药，褪黑素水溶液5ml直接口服，为模拟褪黑素溶液的甜味，咪唑安定给药时使用5%葡萄糖溶液稀释至5ml口服。记录用药前和用药后40分钟时的镇静评分，镇静评分方法参照密歇根大学镇静量表（University of Michigan Sedation Scale, UMSS）（见表1）。所有患儿进入手术室后标准化监护（心电图，无创血压和脉氧饱和度监测），麻醉诱导使用丙泊酚初始剂量1mg/kg缓慢静脉推注（20秒以上），重复推注该剂量丙泊酚直至患儿进入麻醉状态，患儿进入麻醉状态定义为无法唤醒且睫毛反射消失。麻醉诱导后使用七氟烷吸入维持。记录麻醉诱导过程中使用的丙泊酚总量，以及麻醉结束后10min时苏醒室的Aldrete评分（见表2）。
表1.密歇根大学镇静量表
表2.Aldrete评分
结 果
入组病例92例，A、B组各46例，组间比较年龄、性别分布、体重和麻醉时间无显著差异。A组（褪黑素组）患儿进入麻醉状态所需的丙泊酚剂量为2.08 ± 0.59 mg/kg (95% CI: 1.91–2.25)，B组（咪唑安定组）患儿进入麻醉状态所需的丙泊酚剂量为2.85± 1.43 mg/kg (95% CI: 1.02–1.84)，A组所需丙泊酚剂量显著低于B组（P<0.001）。两组患儿的术前镇静评分和术后苏醒期Aldrete评分均无显著性差异。本研究未发现不良反应（见表3）
表3. 组间资料比较
讨 论
正如在成人研究中所描述的那样，本研究发现在小儿麻醉诱导前40分钟口服0.5mg/kg褪黑素能够显著的减少麻醉诱导所需的丙泊酚剂量，效果优于咪唑安定。虽然本研究中两组患儿的丙泊酚用量都没有超过推荐剂量，研究结果的临床意义有限。但是如有大数据研究支持，褪黑素可作为术前用药在麻醉风险较大的ASA III级或 IV级患儿中应用并减少丙泊酚用量，其意义更大。
在既往相关研究中，褪黑素可口服或舌下给药，剂量从0.05-50mg/kg都有报道，根据这些报道的描述，褪黑素的镇静、镇痛呈剂量相关性，大剂量的褪黑素已有安全用于新生儿的先例。口服褪黑素后，药物血浆浓度约在60min后达到顶峰，并在此后的4h内逐渐衰减，其镇静催眠效果在用药后30min起效。
口服褪黑素能够有效的减轻小儿有创性操作时的焦虑症状并缓解疼痛。与咪唑安定不同的是，褪黑素不引起精神运功功能损害，恢复迅速，术后躁动发生率低。这些证据都支持褪黑素作为术前用药的合理性。
虽然长期使用褪黑素治疗儿童睡眠障碍的安全性尚存疑问，但从未报道过短期使用褪黑素的安全问题。儿童应用外源性褪黑素能有效缓解焦虑症状，降低血浆炎性因子水平，并改善新生儿外科手术后转归。危重病患儿可观察到内源性褪黑素水平升高，推测是疾病应激的代偿反应，在机体受到手术或创伤应激急性期发挥抑制炎症因子级联激活反应的关键作用。褪黑素通过清除自由基直接参与应激反应，抑制氧化酶活性，提高抗氧化酶活性，并能够降低多种药物的毒副作用。在动物模型已发现，褪黑素能够减少神经元凋亡。这些研究结果都提示褪黑素可能有利于减轻麻醉药物对发育期的大脑的神经毒性。
结 论
该研究发现，褪黑素作为小儿术前用药的镇静效果与咪唑安定相当，且相比咪唑安定，褪黑素能够显著减少麻醉诱导时丙泊酚用量。
小 爱 说
小爱第一次接触褪黑素是在美国，12h的时差让从不失眠的小爱彻夜不眠，旁人介绍下在当地超市保健品柜台买到MELATONIN 5mg，人肉体验了褪黑素，改变睡眠节律的效果不错。百度一下褪黑素，竟然出现脑白金词条！原来收礼只收某某某的著名保健品的主要成分之一就是褪黑素！
当在小儿、镇静、术前的搜索结果中看到了这篇文献的题目，引起了小爱极大的兴趣，即便目前在国内未曾用作小儿术前镇静，在本专题结束之际给褪黑素一席之地，小爱也拓展一下眼界。
褪黑素符合术前用药的目的，遗忘、抗焦虑，减少全麻药物用量，不影响术后苏醒；因为可以口服，用药方便、并且口感比咪唑安定好，患儿的接受程度高；除了与咪唑安定相似的镇静、抗焦虑外，褪黑素还有镇痛的作用；外源性褪黑素短期使用安全性高；动物研究提示褪黑素可能有利于减轻麻醉药对发育期的大脑的神经毒性。
随着关注度的增加，小爱认为褪黑素可能成为小儿术前、检查或其他医疗操作前的镇静备选药物。
（编译李波；审校陈怡绮）
参 考 文 献
原始文献
1.Gitto E, Marseglia L, D’Angelo G, et al. Melatonin versus midazolam premedication in children undergoing surgery: a pilot study. Journal of Paediatrics and Child Health 52 (2016) 291–295.
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