摘要

背景

谵妄是一种急性脑功能障碍，其特征是波动性注意力不集中和认知障碍，通常是由一些疾病引起的。它通常发生在重症监护病房 （ICU），与高发病率和死亡率相关，其发生发展可能与睡眠周期和昼夜周期的紊乱有关。褪黑素是一种生理性、安全、便宜的激素，可用于改善睡眠。本试验的主要目的是确定与安慰剂相比，对危重症成人预防性使用褪黑素是否会降低谵妄的发生率。

方法

该试验将是一项多中心、随机、安慰剂对照研究，在澳大利亚封闭的 ICU 中进行。我们的目标是纳入 850 名预期 ICU 住院时间 (LOS) 为 72 小时或更长时间的成年患者。根据计算机按地点分层生成的随机列表，符合条件的患者将按比例为 1:1随机接受褪黑素或安慰剂4 mg肠内注射。褪黑素与安慰剂形态上没有区别。患者、医生、护士、研究人员和统计人员都将采用盲法。褪黑素或安慰剂将于每天 21:00 给药一次，直到出ICU 或入组14 天后，以先发生者为准。训练有素的工作人员将使用CAM-ICU每天评估患者两次，以确定是否发生谵妄。还将收集相关统计人口、总体患病率、发病持续时间和严重程度、睡眠质量、参加的理疗课程、ICU 和医院住院时间、发病率、死亡率以及医疗费用数据。一个纳入100 名患者的亚组将接受多导睡眠图测试，以进一步评估睡眠质量。

讨论

谵妄具有较高的发病率，并且和不良预后相关，是 ICU 的一个重要问题。该试验将是对褪黑素作为危重人群谵妄预防药物的最大规模评估。这项研究还将在ICU中进行多导睡眠图测试。

关键词：谵妄，褪黑素，重症监护室，睡眠

背景

谵妄是一种急性器质性脑功能障碍，伴有波动性的注意力和认知障碍，常常继发于一些基础疾病。该病在ICU患者中尤为常见，文献中对于该病的患病率报道从11%到83%不等。一项多中心研究纳入了该试验中的一家医院，研究人员报告称谵妄的患病率为45%，而在两个主要站点进行的初步审核显示，当预期ICU住院时间超过24小时，患者的谵妄患病率为52%。

重症患者发生谵妄时预后会更差。包括死亡率增加（每天的相对死亡风险估计增加10%），呼吸机通气时间延长，患者非计划性的拔除导管增加了物理约束，气管切开需求增加，术后并发症增加，功能状态较差，认知功能障碍，ICU 、总住院时间增加，医疗费用增加，痴呆风险增加，家庭护理的需求更大。

谵妄往往由多种病因导致。在危重症监护环境中，睡眠和昼夜节律紊乱可能起重要作用，环境干扰、失去正常的昼夜作息、危重疾病本身和治疗手段的干预都可能导致睡眠障碍，尽管它已被证明会增加术后谵妄的发生，但睡眠问题及其与ICU谵妄的关系仍未得到探索。

在临床情况下，谵妄可以通过预防措施或治疗措施来处理，前者似乎更有效。最近一项荟萃分析的作者报告说，15项预防性研究中有8项在减少谵妄的发生率和持续时间方面取得了成功，10项治疗研究中有1项成功。有几种非药物方式可用于预防ICU谵妄，但缺乏常规使用的药物。主要在于缺乏明确的循证依据、对病理生理学的理解有限、潜在的副作用、成本、难以确定具体哪些患者受益。

夜间优质睡眠正被认为是预防谵妄的一个重要方面。褪黑素是松果体分泌的一种天然激素，有助于调节睡眠-觉醒周期。它受弱光的刺激，在主要睡眠期间达到峰值，也可以通过外源性给予补充。在健康志愿者中，它可以减少睡眠潜伏期，提高睡眠效率并增加总睡眠时间。它还会增加快速动眼 (REM) 睡眠的持续时间，这些对于健康和康复都有积极作用。它价格低廉，具有良好的安全性，被广泛应用于社区。危重疾病会导致松果体分泌褪黑素失调，弱光和黑暗无法恢复其正常的分泌模式。研究发现，在手术后、术后发生谵妄、接受类药物治疗的患者中，血清褪黑素水平会降低。研究还表明，重症患者可以很好地肠内吸收外源性褪黑素。

褪黑素以前曾被用于治疗谵妄，但只有五项试验将其作为预防药物进行测试。Sultan 及其同事对需要择期行髋关节置换术的患者预防性使用了褪黑素，发现在使用褪黑素的患者中，谵妄的发生显著减少。Al-Aama 及其同事在一组急症老年患者中对比了褪黑素和安慰剂，发现褪黑素的预防性使用与谵妄发生率降低相关。De Jonghe 及其同事评估了褪黑素与安慰剂在髋关节手术患者中谵妄发生率的影响，发现没有显著差异。Hatta 及其同事在危重患者中对比了褪黑素受体激动剂雷美替胺与安慰剂，发现雷美替胺组谵妄的发生显著减少。Artemiou 及其同事在接受心脏手术的患者中预防性使用了褪黑素，发现谵妄发生率为8.4%，而对照组中250 名患者的发生率为 20.8%，但他们的试验中没有使用安慰剂，试验也没有设盲。

研究基本原理

谵妄在 ICU 中很常见;与预后变差相关;目前关于它的预防治疗还很有限。评估褪黑素作为预防药物的相关研究表明，褪黑素在预防危重病人谵妄方面可能发挥着重要作用。然而，这些研究规模较小，并且纳入人群为非ICU患者。这些作用能否在有足够可信度的随机对照试验中得到重复，或能否适用于重症患者，目前还不清楚。在本研究中，我们将尝试回答以下问题：在危重成人中，与安慰剂相比，预防性使用褪黑素是否会降低谵妄的患病率、持续时间和严重程度。

研究目的

本试验的主要目标是明确预防性使用褪黑素能否降低危重患者谵妄的患病率。次要目标是明确预防性使用褪黑素能否降低谵妄的严重程度和持续时间，改善睡眠质量，减少医院和ICU 的住院时间，改善发病率和死亡率，并通过减少住院时间和药物治疗强度来降低医疗成本。

试验设计

本研究将是一项前瞻性、多中心、随机、安慰剂对照、双盲、预防性干预试验，对收入 ICU 且预期住院时间为72小时或以上的危重患者，每天21：00 给予褪黑素或安慰剂 4 毫克，持续 14 天或直到出ICU（两组，1：1 分配，平行设计）。来自两个主要研究地区（查尔斯·盖尔德纳爵士医院和约翰·亨特医院）的100名患者将接受多导睡眠图测试。

方法

研究对象和环境

本研究将在澳大利亚相关大学附属教学医院的封闭式ICU中进行。我们将招募 850 名收入 ICU 的患者，预期住院时间至少为 72 小时。

合格标准

纳入标准

符合条件：经重症医师确定的预期ICU住院时间为72小时或以上的患者。患者必须在入ICU后48小时内入组，并在入组当天接受第一剂研究药物。

排除标准

排除标准为年龄小于 18 岁的患者；在入 ICU 前已接受褪黑素治疗的患者；对研究药物的任一成分（三氯蔗糖和甘油）有过敏反应；预计入院后 72 小时内出院的患者；入组后 48 小时内预期/不可避免死亡；怀孕或哺乳；不会说英语的患者；患者病情预计不会充分改善，无法在 ICU 住院期间使用 (CAM-ICU) 评分进行评估；由于神经系统问题会影响 CAM-ICU 评估（由主治医师判断）；无肠内途径/不能口服（褪黑素不能静脉给药）；肝功能损害，定义为谷丙转氨酶大于 500 IU/L、既往有肝移植或肝硬化、Child-Pugh B 级和 C 级。

干预措施

符合条件的参与者将被服从随机分配，在 21：00 使用褪黑素 4 毫克或安慰剂，连续 14 天或直到出ICU，以先发生者为准。根据情况选择口服或鼻饲管给药。ICU的常规操作，以及基于其他试验的护理和干预可以不受影响同时进行。

其中100名患者还将在入ICU的第2-3天和第5-7天进行两次夜间多导睡眠图测试。主要在两个地区进行：查尔斯·加爵士 伊尔德纳医院和约翰·亨特医院。

结果

为了确保结果的可靠性，所有使用CAM-ICU、CAM-S评分的评估员都将接受这些评估工具的培训和定期监测。主要结局是谵妄患病率。这将由无谵妄评估进行测量和报告。次要结局将是（1）谵妄的总体患病率，（2）谵妄的持续时间，（3）谵妄的严重程度，（4）睡眠质量，（5）ICU和医院住院时间，（6）发病率和死亡率以及（7）医疗费用。

谵妄的患病率

主要结局是通过 CAM-ICU 评分衡量无谵妄的比例。进入 ICU 时许多患者处于插管机械通气和镇静状态，无法衡量是否存在谵妄，因此我们探讨谵妄的患病率而不是发病率。在可能的情况下，我们将测量基线谵妄并评估发病率。CAM-ICU 是非精神病医生在 ICU 中使用的最佳工具，被广泛使用，其综合灵敏性为 80.5%，特异性为 95.9%。在接受研究药物治疗14 天内或直到出ICU，每天用 CAM-ICU评估患者两次。

次要结局将包括以下内容：

1.谵妄的总体患病率：当患者在出ICU前或入组后14天内（如果仍在ICU）至少有一次CAM-ICU阳性时，将被诊断为谵妄。

2.谵妄的持续时间：一旦诊断出谵妄，持续时间将被记录为CAM-ICU 呈阳性之后的天数，直至出ICU或入组满14天。

3.谵妄的严重程度：将使用CAM-S简表评估，评分从0分到8分。考虑到睡眠是本研究的重要组成部分，评估包括了CAM-S长表格中关于睡眠-觉醒周期的附加问题。因此，将记录从 0 到 10 的分数。

我们还将每天记录谵妄严重程度的间接标志物，直到出ICU或14天后：（1）需要抗精神病药物或镇静剂（将计算每日总剂量）;（2）需要行身体约束;（3）参与物理治疗课程和活动;（4）患者自主拔除静脉输液管、引流管或导尿管。

睡眠质量

睡眠质量将通过（1）ICU住院期间：患者/护理评分（理查兹-坎贝尔睡眠问卷）（2）出ICU后：患者评分（睡眠质量问卷），在出ICU后2至14天进行，取决于患者的参与能力，无法参与的患者将被省略。

一个包含100名患者的亚组将在ICU住院期间使用多导睡眠描记仪进行两次睡眠质量评估。假设与安慰剂相比，褪黑激素会增加睡眠质量和数量。仅包括来自查尔斯·盖尔德纳爵士医院或约翰·亨特医院的100名患者。多导睡眠描记将在入ICU的第 2 天至第 3 天以及第 5 天至第 7 天进行。出于后勤原因，进行多导睡眠图的机会有限。它仅在周一至周四提供，因此我们无法将患者随机分配到这项调查中。预计通过盲法和随机化，大约50%的患者将来自褪黑激素组，50%来自安慰剂组。多导睡眠图方案和报告已经标准化，并由两个主要中心的资深睡眠医商定生达成一致。每次进行多导睡眠图检查时，患者不会在一个房间里，因为这是一项实用性研究，将尽可能反映现实世界的情况。许多参与单位没有为所有患者提供单人病房。选择天数的范围是为了方便，如果病人由于手术而无法进行多导睡眠图检查，他们可以在第二天晚上进行。如果需要中止多导睡眠图，我们将尝试在该天数内重复进行。这将有助于了解危重病人的睡眠模式以及褪黑素可能起作用的生物学机制。

睡眠研究将生成几个参数。参与研究设计的两位睡眠专家选择了以下四个变量作为最重要的变量（每个变量都是次要结果）：（1）总睡眠时间，（2）睡眠效率，（3）快速动眼睡眠百分比和（4）唤醒指数。

ICU和医院住院时间

ICU和医院住院时间将使用与医疗记录相关的现有患者数据程序进行记录。

发病率和死亡率

每天记录一次 ICU相关的发病率和死亡率指标，直到出 ICU 或 14 天后。相关指标包括 （1）机械通气持续时间;（2）每日血管加压药的使用剂量;（3）每日是否需要肾脏替代治疗;（4）再次插管、延迟拔管或需行气管切开术;（5）序贯器官衰竭评分;（6）28天和90天死亡率;（7）出ICU后的转归地点。

医疗费用

医学经济学家将根据住院时间以及在 ICU 期间的药物治疗强度进行成本-后果分析。

进度表和招募情况

在上午交接时对患者进行资格筛查。基线数据将在最开始进行记录，患者将每天接受评估并记录主要结果和次要结果，直到出 ICU 或 14 天后。患者将在出ICU后第2天至第14天之间在病房就诊，以完成睡眠问卷。已出院回家的患者将通过电话联系。患者将在住院期间接受随访，以记录 ICU住院时间、医院住院时间以及 28 天和 90 天死亡率。试验评估进度表如表1和图1所示。

为了准确记录住院时间，我们将允许在最后一个患者入组后有6个月的时间。如果当时仍有患者住院，则 6 个月期限的最后一天，将被记录为他们入院的最后一天。

样本量

基于两次样本量计算，a值为0.05，统计检验力为80%，共将招募850名患者纳入研究，每组425名患者。首先根据无谵妄评估的百分比（主要结局）估计样本量。在查尔斯·盖尔德纳爵士医院和约翰·亨特医院对 100 名患者进行审核，获取初步数据以指导样本量的计算，其中平均 54% 为无谵妄（SD 45%）。该研究小组的目标是将无谵妄评估的百分比增加 10%，由此计算出每组需要 319 个样本量。非参数检验的调整 （15%） 将这一比例增加到每组 367 个。考虑到在研究期间的任一时刻，可能多达 10% 的患者将无法评估谵妄，以及潜在的数据缺失/随访损失，我们将样本量增加了15%，达到每组423名患者（总数四舍五入为850名）。这个样本量也足以分析次要结局。

为了预防和改善数据缺失问题，主要结局的随访期很短，数据收集采用电子档形式，并对数据缺失原因进行说明。这有助于我们对缺失的结果做出合理的假设。

分配、随机化、依从性和盲法

患者将根据计算机生成的随机列表以 1：1 的比例随机分为褪黑素组或安慰剂组，按站点分层，标准块大小为 6。除分析数据的统计学家外，还有一个独立的统计师创建分配序列。该随机列表将由统计师直接提供给复合药房。每个患者的瓶子上都会标有特定地点的随机化编号，该编号即该患者的研究编号。研究地点将药瓶顺序依次发给患者。

每个站点的主要研究人员或其助理将进行纳入分组工作。所有患者都将接受相同的干预措施，但睡眠研究除外，将由两个进行睡眠研究站点的主要研究人员分配。登记、分配、随访和分析的流程图见附加文档1。

当患者被纳入研究时，Pro-MEDIC研究药物将加入到用药栏，ICU 床旁护士在 21：00 用口服/肠内注射器给药，直到出ICU或入组 14 天后。

该研究药物将由一家私人药房配制，该药房目前为卫生部门生产褪黑激素悬浮液，并在临床试验方面拥有丰富的经验。他们将获得随机列表，并为每位患者准备一个药瓶，里面装的药物可持续14天。褪黑素和安慰剂的外观和味道都是一样的，褪黑素将制备为2mg / ml的溶液。

褪黑素悬浮液的保质期为12个月。项目经理将与药房协调，以确保根据招募率有足够的研究药物供应。受试者可以随时以任何理由收回同意书退出研究。

当研究药物给患者服用后，护士在用药栏上画勾表示其依从性。不会限制或改变任何镇静剂、镇痛药或抗精神病药的使用，但这些药物的使用情况需要记录下来。

患者、研究人员以及照顾患者的ICU医生和护士对患者所接受的治疗不知情。只有向药房和独立数据和安全监测委员会 （DSMC） 提供分配清单的独立统计师，当他们需要调查不良反应时（AE），才能知道哪个是褪黑素，哪个是安慰剂。

所有站点都需采用标准化的解盲流程。只有当资深的ICU医生认为药物对患者造成AE，并且有必要知道患者是否接受褪黑素治疗（例如过敏反应）时，盲法才会中断。其他AE可能导致研究药物停止，但预计不需要解盲。

统计方法

将分析所有结果的优越性（双侧），并认为在5%的水平上具有统计学意义。同时记录和分析基线数据以发现治疗组之间的不平衡。主要结局，即无谵妄评估的百分比，最初使用MannWhitney U检验比较两个治疗组。后续将使用负二项式模型，酌情调整评估数量、重要协变量和基线数据。次要结局，即14天内的谵妄患病率、谵妄持续时间，使用卡方检验进行分析，并分别采用二元和有序逻辑回归分析，允许对协变量进行调整。基于第 2-14 天的理查兹-坎贝尔睡眠问卷、第 14 天后的睡眠质量问卷以及第 2-4 天和第 5-7 天多导睡眠图得出的睡眠测量值（总睡眠时间、睡眠效率、REM睡眠百分比和唤醒指数），最先使用Mann-Whitney U检验来比较两个治疗组，随后使用线性混合模型分析治疗时间与患者随机效应的相互作用。ICU住院时间，医院总住院时间，死亡率和发病率将首先使用KaplanMeier曲线和对数秩检验进行分析，随后使用Cox比例风险模型。提前退出研究的个体将在退出之日接受审查。根据ICU患者谵妄（PRE-DELIRIC）评分的预测，按年龄，性别，谵妄医学亚组和谵妄风险进行分层，对主要结局进行特定的亚组分析。数据分析将通过R软件分析。

提前终止将根据 （1） 对所有严重不良事件 （SAE） 和疑似意外严重不良反应 （SUSAR） 的持续审查的安全性考虑或 （2） 未偿付的福利来决定。

数据监测和安全性

DSMC将由一名重症监护医生、一名流行病学家和一名统计学家组成。他们将在100名患者入组后进行协商，并将审查非盲数据以确定是否需要提前终止试验。提前终止将依据（1）对所有严重不良反应（SAE）和疑似意外的严重不良反应 （SUSAR） 的的安全性考虑或 （2） 未偿付的福利来决定。DSMC将向研究委员会报告，并在审查后提出建议。在纳入400名患者后，进行类似的中期分析。

Haybittle-Peto停止规则将在分析中使用。如果治疗药物和安慰剂在任一方向上差异的概率小于0.001，DSMC将建议停止研究。

褪黑素在医学文献中没有严重的不良反应记录。由褪黑素或其溶液引起不良反应时，无论其与治疗的因果关系如何，都将被视为医疗事件。不良反应将通过与药物相关的症状清单进行监测，包括头痛，胃肠道症状，嗜睡，肌痛和皮肤症状。

褪黑素的治疗效果非常安全。由主要研究人员和相关调查人员进行不良反应的评估和说明，并纳入数据收集文件。一旦收集，将被审查并归类为AE，SAE或SUSAR。DSMC可以作为非盲数据访问这些信息。

危重疾病常急需入院治疗，因而纳入试验的ICU患者基线死亡率常很高。无论采取何种治疗和研究干预措施，绝大部分ICU患者都可能出现新的器官衰竭。因此，根据Cook及其同事的建议，原发性疾病自然病程中可能出现的不适反应，或者是危重疾病的预期并发症，将不在本试验中报告为SAEs，除非认为它们与研究干预有因果关系。

伦理审查及出版

已通过西澳大利亚查尔斯·盖尔德纳爵士医院人类研究伦理委员会和新南威尔士州亨特新英格兰人类研究委员会的伦理审查，新南威尔士州民事和行政法庭（NCAT）已批准在该州进行临床试验。协议修正案将传达给这些伦理委员批准。

研究人员需要严格保密受试者的相关信息、收集的临床数据和试验结果。未经机构事先书面批准，不向任何第三方发布任何信息。未经参与者的书面许可，临床数据不允许发布，但DSMC除外。数据将只能通过研究的受试者识别号识别。

本研究方案按照标准方案项目编写：介入试验建议（SPIRIT）清单（附加文档1）。附有一份填充的清单（表1）和一张图表（附加文档1），显示了入组、干预和评估的时间进度表。该试验结果将写成一篇文章，提交给医学期刊，经同行评审后发表。

知情同意

需获得患者的知情同意，当患者不能自行同意时，需获得其监护人的同意。调查人员获得了NCAT的批准，对那些高度依赖医疗护理的患者，在西澳大利亚州，将采用国家卫生和医学研究委员会中通过的紧急同意豁免，并且患者的监护人承认他们不知道患者拒绝参与的任何原因。所有患者都将接受随访，一旦患者恢复，就有机会同意继续研究。

讨论

现在大家越来越认识到，谵妄是医院的一个重点问题，特别是在ICU。它与患者、家属乃至整个社区都息息相关。ICU的谵妄发生率远高于普通病房区域，具有多种潜在危险因素，但预防或治疗的药物选择却非常有限。

据我们所知，这项试验将是评估褪黑素在任何环境中预防谵妄的最大规模试验，尤其是在ICU环境中。它也将是ICU任何预防药物评估的大型试验之一。目前，范登·布加德和他的同事正在开展一项将氟哌啶醇作为ICU谵妄预防药物的实验，计划将2145名患者纳入3组。然而，氟哌啶醇有潜在的副作用，而褪黑素极其安全、便宜，其副作用的发生率低于安慰剂，可能更容易被患者接受。

多导睡眠图组将是该研究中一个非常前沿的部分，这将是ICU中多导睡眠图的大型研究之一。它可能为重症监护的睡眠研究开辟新路径。

褪黑素的剂量选择4 mg需要做一些考虑。现有的试验使用了从0.5 mg到5 mg不等的各种剂量。Bourne及其同事使用了10 mg来改善睡眠，发现到第二天还有遗留效应，因此，我们认为4 mg是以往研究中的经验剂量。但有证据证实在ICU使用相似剂量，不太可能在第二天产生显著的遗留效应。褪黑素（昼夜节律；弗林制药公司，都柏林，爱尔兰），目前制药计划上市的代理商，提倡2mg片剂。

患者将在入组时接受谵妄评估。如果患者到达病房时处于机械通气和高度镇静状态，则无法进行评估。我们无法得知真正的发病率，并且一些患者可能在入组时已经存在谵妄，保持该试验的真实性尤为重要。因此，研究要求患者在入ICU后48小时内入组，以确保患者在住院早期可以接受研究药物治疗。

尽管确实存在谵妄的预测工具，但它们很复杂，我们力求将我们的发现保持到广泛的ICU患者的普遍性。

住院时间长的患者更有可能发生谵妄，因此纳入对象是预期住院时间超过72小时的患者。尽管有谵妄的相关预测工具，但它们很复杂，我们力求保持研究发现的普遍性，以便可以广泛用于ICU患者中。

原文链接

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28061873/

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湖南省心脏健康中心

翻译：彭米林  刘  霞

编辑：刘姿岑

校对：马新华

审核：张丽娜  赵双平