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《International Journal of Molecular Sciences》

2023年03月刊

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Modulation of Melatonin in Pain Behaviors Associated withOxidative Stress and Neuroinflammation Responses in anAnimal Model of Central Post-Stroke Pain

（褪黑素对中枢性卒中后疼痛动物模型中与氧化应激和神经炎症反应相关的疼痛行为的调节）

摘要

中枢性卒中后疼痛(CPSP)是由中枢性躯体感觉神经系统损害引起的神经病理性疼痛。这种综合征的特征是与脑血管病变损伤的脑区相对应的身体部位的疼痛和感觉异常。由于非伤害性刺激，患者还可能出现自发性疼痛，伴有烧灼感、疼痛感、挤压感、刺痛感、麻木感和感觉障碍，如感觉迟钝、痛觉过敏和异常性疼痛。目前CPSP的治疗药物包括抗惊厥药物、类药物、抗抑郁药物、N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)拮抗剂和运动皮质刺激，主要用于降低外周和中枢神经系统的神经元过度兴奋。这些药物的不良反应往往与更严重的副作用和药物成瘾的可能性很高有关。由于CPSP症状的严重性、长期性和对单纯止痛药的耐药性，其改善具有挑战性。

线粒体功能障碍是正常感觉加工和慢性疼痛的原因或促成机制。线粒体功能异常，如电子传递链(ETC)/氧化应激和ATP生成的缺陷，是不同病因的神经退行性疾病的基础。这就提出了一个问题:在神经病理性疼痛的情况下，如CPSP，是否也存在线粒体缺陷？因此，这项研究评估了线粒体功能，以确定线粒体在CPSP条件下的可能作用。

褪黑素，称为N-乙酰基-5-甲氧基色胺，是一种神经激素。多项研究报道称，褪黑激素可以有效调节线粒体体内平衡，在疼痛调节中起着关键作用。服用褪黑激素可以作为止痛剂和抗焦虑剂，改善纤维肌痛、偏头痛和肠易激综合征。此外，有研究报告称，褪黑激素对脑损伤的动物模型表现出神经保护作用。因此，本研究提出了以下问题:第一，褪黑激素是否可以作为一种临床干预措施改善CPSP病患者的疼痛行为；第二，褪黑素的抗伤害感受是否与氧化应激反应、线粒体ETC酶和复合物功能或神经炎症有关。

方法

本研究标记了大鼠不同脑区的褪黑素受体。使用丘脑内胶原酶损毁的方法建立了CPSP动物模型。康复期3周后，分别给予不同剂量的褪黑素(30 mg/kg、60 mg/kg、120 mg/kg)治疗3周。进行了机械性痛觉超敏、热痛觉过敏和冷痛觉行为测试。测试行为学参数后，立即处死动物，分离丘脑和皮层进行生化(线粒体复合物/酶分析和LPO、GSH水平)和神经炎症(TNF-α、IL-1β、IL-6)评估。

结果

VPM/VPL区存在丰富的褪黑素受体；丘脑损伤在机械、热敏和冷超敏测试中显著诱发疼痛行为；丘脑损伤后，线粒体链复合体(C-I、II、III、IV)和酶(SOD、CAT、Gpx、SDH)显著减少。虽然大脑皮质和丘脑中活性氧水平显著增加，包括过氧化脂质的增加，但还原型谷胱甘肽的水平下降。丘脑损伤后，由于TNF-α、IL-1β和IL-6水平显著升高，可见炎性细胞浸润。褪黑素的应用已被证明可以剂量依赖性地逆转损伤效应。此外，CPSP组C-I、IV、SOD、CAT和GPX水平显著升高。褪黑素治疗可显著降低促炎细胞因子。褪黑素似乎通过MT1受体介导其作用，通过刺激复合物I和IV活性，保护神经元损伤，从而保持线粒体稳态，减少自由基产生，提高线粒体谷胱甘肽水平，保护线粒体中的质子电位等。

上图为正常生理条件下线粒体中的ETC连锁反应、损伤的影响以及外源性褪黑素治疗对ETC的影响

结论

因此，外源性褪黑素可以改善CPSP的疼痛行为。本研究结果可能为CPSP的临床治疗提供一种新的神经调节治疗方法。上图为正常生理条件下线粒体中的ETC连锁反应、损伤的影响以及外源性褪黑素治疗对ETC的影响

DOI:10.3390/ijms24065413

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Exogenous melatonin alleviatesneuropathic pain‑induced afectivedisorders by suppressing NF‑κB/NLRP3 pathway and apoptosis（外源性褪黑激素通过抑制NF-κB/NLRP3通路和细胞凋亡减轻神经病理性疼痛诱导的活动障碍）

这项研究旨在评估褪黑素(MLT)对神经病理性疼痛(NP)诱导的大鼠模型焦虑和抑郁的抗炎症和抗凋亡作用。将成年雄性大鼠分成四组，即假VEH组:健康动物接受载体，假MLT组(10 mg/kg)和慢性压迫性损伤组(CCI)-VEH组:神经结扎组接受载体，和CCI-MLT组。使用行为测试来评估疼痛严重程度、焦虑和抑郁。最后，处死大鼠进行分子和组织病理学研究。结果发现行为测试显示NP可诱导抑郁和焦虑样行为。NP通过上调NF-κB、NLRP3、ASC、活性Caspase-1来激活NF-κB/NLRP3的炎症通路，同时增加前额叶皮质(PFC)和海马(HC)中细胞因子(IL-1β和IL-18)的浓度。NP在HC和PFC中上调Bax，下调Bcl2，并增加细胞凋亡。用MLT治疗的大鼠消除了NP的影响，因为疼痛严重程度降低，焦虑和抑郁样行为改善，NF-κB/ NLRP3在炎症通路中改善，并调节HC和PFC中的细胞因子水平。MLT可以通过调节Bax和Bcl2促进细胞免于凋亡。因此，可以推断其抗炎症和抗凋亡特性介导了MLT在NP诱导的功能障碍中的有益作用。

DOI:10.1038/s41598-023-28418-1

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Adjuvant use of melatonin for pain management in dysmenorrhea - a randomized double-blinded, placebo-controlled trial（褪黑素辅助治疗痛经疼痛:一项随机双盲安慰剂对照试验）

痛经是一种常见的、反复发作的疼痛症状，全球患病率为71%,其治疗方案包括激素疗法和非甾体抗炎药，两者都有副作用。先前研究表明，每天服用10mg褪黑素可以降低子宫内膜异位症患者的骨盆疼痛程度。本研究选择研究在月经期间给药的方案，作为辅助镇痛治疗，将如何影响患有痛经但没有任何子宫内膜异位症迹象的妇女。40名严重痛经患者被随机分为褪黑素组和安慰剂组，每组20人。主要结局是用数值评定量表(NRS)测量疼痛，两组之间至少有1.3个单位的差异被认为具有临床意义；次要结果为镇痛药的使用，以及缺勤和出血量。采用混合模型进行统计分析。结果显示18名受试者在安慰剂组完成研究，19名受试者在褪黑素组完成研究。安慰剂组的平均NRS为2.45，褪黑素组的平均NRS为3.18，这在统计学上被证明是有意义的，尽管临床意义不显著。因此这项随机、双盲、安慰剂对照试验不能证明月经周睡前口服10 mg褪黑素对痛经的镇痛效果优于安慰剂。然而，没有观察到不良反应。

DOI:10.1007/s00228-021-03234-6

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Melatonin and their analogs as a potential use in the management of Neuropathic pain（褪黑素及其类似物在神经病理性疼痛治疗中的潜在用途）

褪黑素(n-乙酰-5-甲氧基色胺)，由松果体分泌，已知具有多种功能，包括抗氧化、抗高血压、抗癌、免疫调节、镇静和镇静功能。褪黑素还参与调节体重指数、控制胃肠系统，并在心脏保护、体温调节和生殖方面发挥重要作用。本文综述了褪黑素及其类似物的研究，特别是在神经病理性疼痛中的研究。首先简要总结了临床前研究中显示褪黑素及其类似物诱导神经病理性疼痛镇痛的可能机制，其次回顾了表明褪黑素在减弱镇痛耐受中的作用的研究，最后对最近报道的新型褪黑素激动剂的研究进行讨论，这些研究已被证明对治疗神经性疼痛有效。

DOI:10.1016/j.jfma.2018.09.017

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The Effect of Melatonin on Radicular Pain in a Rat Model of Lumbar Disc Herniation（褪黑素对腰椎间盘突出症大鼠神经根性疼痛的影响）

腰椎间盘突出症(LDH)可引起神经根性疼痛，但机制尚不清楚。先前报道称中枢敏化意味着脊髓痛觉突触传递的增强是神经根性疼痛的关键原因。褪黑素(Mel)已被报道促进海马突触传递，从而提高学习能力。但Mel对脊髓突触传递和神经根性疼痛的影响尚不清楚。因此本研究旨在探讨褪黑素及其受体对神经根性疼痛的影响及其可能机制。采用自体髓核（NP）植入法建立大鼠LDH模型。从术后第1天到第3天，每天4次腹腔注射褪黑素。褪黑素受体激动剂和拮抗剂鞘内给药3天。结果显示褪黑素显著提高了机械和热痛阈值，至少持续到术后第5天。褪黑素降低了C纤维诱发场电位，脊髓NR2B蛋白水平降低，降低脊髓CGRP和IB4表达。褪黑素受体MT2在NP植入后上调，并与神经元和小胶质细胞共定位。MT2受体激动剂模拟Mel的作用，MT受体广谱拮抗剂和MT2特异性拮抗剂均能消除MT2受体激动剂的作用。因此褪黑素通过与LDH受体2结合抑制中枢敏化，降低脊髓CGRP、IB4和NR2B的表达，从而缓解LDH引起的神经根性疼痛。

DOI:10.1097/BRS.0000000000004329

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Modulation of melatonin to the thalamic lesion-induced pain and comorbid sleep disturbance in the animal model of the central post-stroke hemorrhage（褪黑素对中枢性卒中后出血动物模型中丘脑病变诱发的疼痛和共病睡眠障碍的调节）

严重的慢性中枢性卒中后疼痛与多种并发症有关。睡眠障碍是一种严重的共病，由于CPSP的疼痛症状，导致自杀率增加。褪黑素是一种广为人知的时差化合物，有助于睡眠周期的调整。因此，褪黑素是否可以作为一种治疗措施来调节与中枢性中风后疼痛相关的睡眠障碍仍不清楚。外源性褪黑素给药可阻断24小时的昼夜节律，给药2周和3周后更为有效。在停用褪黑激素后的第4周，褪黑素的作用也持续存在。此外，褪黑素还缓解了服用褪黑素3周后因睡眠活动行为扭曲而引起的疼痛。褪黑激素治疗3周后，CPSP大鼠血浆中褪黑激素水平明显下降，血浆褪黑激素水平明显下降。褪黑素30 mg/kg连续给药3周后，小鼠在光照和黑暗期间的安静和活动行为均减少。因此褪黑素能明显改善CPSP的疼痛症状和活动行为中的睡眠障碍。

DOI:10.1177/17448069221127180

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扫码咨询专家 范后宝主任

扫码咨询专家 李新巧主任

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