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图源：investopedia.com

人体内有个精密的时钟，掌控着一天的生活节律——昼夜节律。

实际上，昼夜节律作用在人体的每一个层面，也调控着健康的各个方面，包括营养平衡、免疫反应、细胞代谢和DNA修复等。而一旦昼夜节律失调则会造成一系列生理功能的紊乱。

不幸的是，最近的研究数据表明，80%的现代人都存在不同程度的昼夜节律失调。

01

Cell子刊：高脂饮食引起肠道菌群失调破坏昼夜节律

先前，在生物钟紊乱的动物模型研究中发现，高脂肪饮食的摄入会对昼夜节律信号产生不利影响，且存在双向关系[1]，但是背后的作用机制一直不清楚。一项发表于《Cell Host & Microbe》的研究发现，肠道菌群存在节律变化并参与宿主昼夜节律的调控，而高脂饮食正是引起肠道菌群失调扰乱微生物和宿主昼夜节律之间的平衡，影响新陈代谢和肥胖[2]。

研究人员分别让无菌小鼠和正常小鼠摄取低脂或高脂食物，发现在无菌小鼠中，中枢生物钟基因和肝脏生物钟基因的表达受损；即使在摄取高脂饮食时，无菌小鼠与正常的小鼠相比，体重没有增加。而在正常小鼠中，研究人员发现高脂饮食会使肠道菌群出现结构和功能失调，对宿主代谢产生影响，如诱导肥胖。

图：整体实验流程图

此外，研究人员还进一步对肠道菌群生产的代谢物进行了分析，发现在低脂饮食的正常小鼠中，有益细菌生产的短链脂肪酸（butyrate）会出现节律性变化，而且这种代谢物能够直接调节肝细胞中生物钟基因的表达。

研究结果显示，肠道菌群的代谢物存在每日节律变化，并能释放代谢信号参与昼夜节律调控，影响生物钟基因的表达，进而影响整个机体的代谢。而高脂饮食则会改变这些信号，干扰昼夜节律功能，影响新陈代谢，促进肥胖。

02

MsSystems：补充褪黑素或能改善高脂饮食破坏的菌群昼夜节律

据研究，褪黑素是一种昼夜节律激素，可以通过重新编程肠道微生物群来改善宿主脂质代谢紊乱。然而，补充外源性褪黑激素对高脂肪饮食(HFD)模式下肠道微生物群落昼夜变化的影响尚不清楚。于是，一项发表于《MsSystems》的研究对高脂饮食喂养下的小鼠进行了研究，发现补充褪黑素能改善高脂饮食（HFD）小鼠的肠道菌群节律模式[3]。

这项研究以126只雌性ICR小鼠（一种褪黑激素缺乏的品系）为研究对象，并将它们随机分配到对照组（Cont）、HFD组和HFD+褪黑素组(MelHF)，持续喂养两周，在24小时周期内每隔4小时采集一次样本，包括生物钟基因表达的昼夜节律和血脂指标随昼夜时间的变化情况。

研究发现，生物钟基因表达和甘油三酯(TG)在褪黑素处理的小鼠中表现出显著的节律变化，但在HFD喂养的小鼠中没有发现。而与HFD组相比，对照组和褪黑素处理的HFD喂养小鼠的节律性相似，表明在HFD喂养的小鼠中褪黑素在宿主代谢的昼夜节律中起到了改善作用。

图：补充外源性褪黑素对肝脏生物钟基因和血脂指标的昼夜节律的影响

在通过16S rRNA基因测序中显示，大多数微生物表现出日常节律性，其趋势依细菌种类和时间而异；还进一步鉴定出了与生物钟基因和血脂指数相关的特定微生物。此外，在比较白天或夜间褪黑素治疗对脂质代谢和肠道菌群的影响中没有发现显著差异。但有趣的是，在不同的菌群移植时间（早上vs傍晚），菌群移植可影响受体HFD小鼠的脂代谢。

总之，研究结果表明大多数肠道微生物存在每日节律，并与生物钟基因表达和血脂水平密切相关，虽然HFD扰乱了这一节律，但补充外源性褪黑素可以改善HFD喂养小鼠某些特定微生物群落的昼夜模式。只是褪黑素介导的肠道菌群和代谢节律性背后的详细机制尚未完全解决，仍需要进一步的研究来证实。

03

睡眠困扰，正推动褪黑素市场高速增长

褪黑素受昼夜节律影响，在黑暗环境下分泌活跃，与睡眠、情绪、生殖、肿瘤生长和衰老均有重要关系。近年来，国内外对褪黑激素的生物学功能，进行了广泛的研究，表明其具有促进睡眠、改善睡眠质量、调节时差、抗衰老、调节免疫、抗肿瘤等多项生理功能。

在我国，褪黑素被批准作为保健食品成分使用，协助改善睡眠。根据市场研究公司SPINS数据显示，以支持睡眠为重点的配方正呈上升趋势，主要包括L-茶氨酸和GABA，其中褪黑素在2019年成为主要的增长动力，实现了最高的销售增长，高于其余的成分。与一年前相比，褪黑素的增长幅度从第十位跃居第二位，从2018年的2.854亿美元增长到2019年的3.677亿美元，增长了28.8%。

图：市场上常见的褪黑素片

图：市场上常见的褪黑素软糖

当前，随着睡眠机制的深入研究，褪黑素对睡眠的作用已被人们所接受，褪黑索作为保健食品用于改善睡眠也受到消费者的青睐。而这项新的研究还表明，补充褪黑素或能改善高脂饮食破坏的菌群昼夜节律，未来，随着对褪黑素研究的进一步深入，其潜在的其他益处，或将推动褪黑素市场持续增长。

参考文献：

[1]：Kohsaka A.,  Laposky A.D.,  Ramsey K.M., et al. High-fat diet disrupts behavioral and molecular circadian rhythms in mice. Cell Metab. 2007; 6: 414-421

[2]：Vanessa Leone, Sean M. Gibbons, Kristina Martinez, et al. Effects of Diurnal Variation of Gut Microbes and High-Fat Feeding on Host Circadian Clock Function and Metabolism.VOLUME 17, ISSUE 5, P681-689, MAY 13, 2015

[3]：Jie Yin, Yuying Li, Hui Han, et al. Administration of Exogenous Melatonin Improves the Diurnal Rhythms of the Gut Microbiota in Mice Fed a High-Fat Diet. mSystems.00002-20

END

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