本文背景：

无论是ABCDEF集束，还是抗精神病药物的使用，似乎仍然无法阻拦ICU谵妄这一只恶魔之手伸向我们久住ICU的患者。继2013年PAD指南以及2015年DAS指南颁布之后，ICU医护人员对谵妄的管理意识也逐渐加强，但目前尚无治疗ICU谵妄的特效药物。一些谵妄的患者反复拔管、插管，或迟迟无法拔管，面对这些影响整体治疗推进的棘手问题，医护人员有时仍然感到束手无策。

医学之发展，离不开严密的逻辑推理及严谨的科学研究过程。患者临床症状及前人研究结果就像已初露头角的蛛丝马迹，等待医护人员们像福尔摩斯一探其究竟。

先让我们来看如下几点证据，你会想到什么？

褪黑素是松果体在黑暗中分泌的一种激素，参与生理节奏、睡眠觉醒周期的调控。

ICU患者长期处于光照暴露状态，谵妄患者褪黑素分泌出现异常：谵妄患者血浆褪黑素水平显著低下[1]；安静型谵妄患者尿液6-羟基硫酸褪黑素（6-SMT）水平升高，躁动型谵妄患者6-SMT水平降低[2]。孙婷等研究发现，原本应表现为昼低夜高的褪黑素分泌节律，谵妄患者的褪黑素分泌峰值移至日间出现[3]。（图一）

睡眠与谵妄之间的关系密不可分（图二、图三）：睡眠剥夺是谵妄的危险因素之一；睡眠剥夺与谵妄的危险因素具有很大程度上的重叠[4]。

2005年，美国食品药物管理局（FDA）将褪黑素作为治疗失眠症的药物之一。脍炙人口的广告语今年过节不收礼，收礼只收脑白金家喻户晓：我国著名中老年保健品脑白金的主要成分之一竟然也是褪黑素！

图一：褪黑素的分泌机制

图二、三：谵妄与睡眠剥夺的关系

揭秘褪黑素（Melatonin,MT）

褪黑素的发现

1917年，McCord和Allan发现牛松果体提取物可以使蟾蜍的皮肤变浅，说明松果体可分泌一种生物活性物质，直至20世纪50年代末期，美国耶鲁大学Lerner教授首次从牛松果腺中提取、分离并确定了此活性物质的化学结构，并命名为褪黑素，从此拉开了对褪黑素的研究序幕[5]。哺乳动物血液中的褪黑素主要来源于松果腺，此外还可以在对光信号敏感的视网膜中产生。褪黑素受体激动剂雷米替胺（Ramelteon）也为治疗失眠的常用药物之一。

褪黑素改善睡眠与谵妄的生理特性

（1）褪黑素可诱导生理性睡眠，对睡眠-觉醒节律具有调节作用，尤其是引导生物节律、矫正紊乱的睡眠-觉醒节律的作用，更加引人注目。褪黑素也是维持躯体内环境稳态的重要因素之一。

（2）褪黑素具有高脂溶性和低血浆蛋白结合力，因而很容易透过血脑屏障而到达脑部，产生镇痛、抗焦虑、抗癫痫等保护性抑制作用。

（3）由于褪黑素本身是由机体分泌的生物活性物质，因此外源性添加的褪黑素对机体来说并非异物，在体内也可完全代谢，且其生物半衰期短，不会造成体内蓄积，因此毒副作用很小。

ICU使用褪黑素的科研探索之路

自2002年始，便相继有多例使用褪黑素或其受体激动剂预防或治疗谵妄有效性的相关个案报道[6]，其后便开始了一系类相关的RCT实验。2011年，Tareef Al-Aama等[7]将145名65岁以上内科急诊的患者分为2组，干预组每日给予0.5mg褪黑素，对照组每日给予相同剂量的安慰剂，持续14天，比较两组的谵妄发生率分别为12% VS 31%,调整后的OR=0.19。这似乎进一步印证了褪黑素对于预防谵妄的神奇功效。然而，2014年Annemarieke de Jonghe等[8]的研究结果却并没有这么乐观，研究者对美国的3家医院的378名髋部骨折术后患者进行实验，干预组每日给予3mg褪黑素，对照组每日给予相同剂量的安慰剂，持续5天，其主要结局为8天之内的谵妄发生率，其结果为29.6% VS25.5%,无显著统计学差异，3月时进行死亡率以及认知功能的随访，结局仍无显著差异。一些文献也指出，褪黑素对于ICU谵妄的作用，尚需要大样本、高质量的研究进行验证[9]。至此我们发现，对于褪黑素的效果，我们尚无法给出确定的答案。

然而科研之路永无止境。2016年，有学者对于使用外源性褪黑素预防谵妄这一仍存在争议的问题进行了更进一步的探究——Meta分析[10]。此篇系统综述使用循证医学PRISMA质量评价标准来看，质量较好。本篇系统综述共纳入4篇较高质量的RCT研究，合并样本量为669，其主要结局指标为谵妄发生率，次要结局指标为睡眠-觉醒周期的改善，褪黑素降低谵妄发生率的RR值为0.41，对于内科患者其RR值为0.25，这意味着褪黑素可使内科患者的谵妄发生率降低75%，但结果显示，褪黑素对睡眠-觉醒周期的改善作用不显著，且对外科患者谵妄发生率的降低作用也不显著。故本系统综述也提出，对于褪黑素在外科患者中的推广使用，仍需要大样本量、高质量的相关研究。

褪黑素作为治疗失眠症的药物之一，对于ICU患者睡眠剥夺的效果也得到临床医生们的重视，2014年国内学者黄华玮申请了褪黑素改善ICU患者睡眠剥夺的Protocol[11]，其主要结局指标是使用24小时多导睡眠图反映睡眠质量，次要结局指标为8天及28天内的无谵妄天数。目前其实验结果尚未见公布，让我们拭目以待！这也表明褪黑素在ICU睡眠及谵妄方面作为比较前沿的研究领域，仍值得后来者的不懈探索。

小编总结

目前关于褪黑素在预防或治疗ICU谵妄效果的研究结果尚存在一定争议，虽然系统综述得出的结果是肯定的。但对于褪黑素在外科患者谵妄预防中的使用，以及褪黑素在缩短谵妄持续时间方面的效果，尚需进一步探索。从科研到临床，路漫漫其修远兮，踏着前人的足迹，踩着巨人的肩膀，ICU谵妄定会被攻克！

参考文献

[1]Yoshitaka S，Egi M，Morimatsu H，et al.Perioperative plasma melatonin concentration in postoperative critically illpatients: Its association with delirium[J]. Journal of Critical Care，2013，28(3): 236-242.

[2]Kennaway，Lushington，Dawson. Urinary6-sulfat oxymelatonin excretion and aging: New results and a critical review ofthe literature[J]. Journal of Pineal Res，1999(27): 210-220.

[3]孙婷，韩芳，孙运良，等.重症监护病房谵妄患者24 h连续睡眠监测及褪黑素动态水平变化的研究[J].中华危重病急救医学，2014(10): 726-729.

[4]Weinhouse G L，Schwab R J，Watson P L，et al.Bench-to-bedside review: delirium in ICU patients - importance of sleepdeprivation[J]. Crit Care，2009，13(6): 234.

[5]王芳.影响褪黑素催眠作用的诸因素分析[D].沈阳药科大学，2002.

[6]Hanania M，Kitain E.Melatonin for Treatment and Prevention of Postoperative Delirium[EB/OL]. 94.

[7]Al-Aama T，Brymer C，Gutmanis I，et al. Melatonindecreases delirium in elderly patients: a randomized, placebo-controlledtrial[J]. Int J Geriatr Psychiatry，2011，26(7): 687-694.

[8]de Jonghe A，van Munster B C，Goslings J C，et al. Effect ofmelatonin on incidence of delirium among patients with hip fracture: a  multicentre, double-blind randomizedcontrolled trial[J]. CMAJ，2014，186(14):E547-E556.

[9]Walker C K，Gales M A.Melatonin Receptor Agonists for Delirium Prevention[J]. Annals ofPharmacotherapy，2016.

[10] Chen S，Shi L，Liang F，et al. ExogenousMelatonin for Delirium Prevention: a Meta-analysis of Randomized ControlledTrials[J]. Molecular Neurobiology，2016，53(6): 4046-4053.

[11]Huang H，Jiang L，Shen L，et al. Impact oforal melatonin on critically ill adult patients with ICU sleep deprivation:study protocol for a randomized controlled trial[J]. Trials，2014，15: 327.

文/ 孙丹丹 杨慧

北京协和医学院护理学院2014级研究生

指导老师/ 梁涛教授 郭爱敏教授

2016.10

编辑/孙丹丹

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